Prison Break conta a história de Lincoln Burrows (Dominic Purcell), que está no corredor da morte, preso por um assassinato que não cometeu, e a apenas alguns dias de ser morto na Penitenciária Estadual Fox River, uma das mais seguras do mundo.
O seu irmão mais novo, Michael Scofield (Wentworth Miller), um brilhante engenheiro estrutural, faz uma enorme tatuagem, onde disfarça a planta da prisão. Ele assalta um banco e acaba sendo levado à mesma penitenciária, com o objetivo de tirar o irmão do corredor da morte, graças a um audacioso plano de fuga, para depois provar a inocência do irmão.
Uma vez na cadeia, Scofield tem que agir rápido, fazer alianças com perigosos criminosos, escapar da suspeita dos guardas da prisão, além de ganhar a confiança da bela médica que trabalha no presídio.
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